<table id="wwywa"></table>
  • <td id="wwywa"><noscript id="wwywa"></noscript></td>
  • 讀諾和諾德發展史:看人家低投入而高產出的胰島素帝國是如何打造的

    2021-01-18 11:06:52

    諾和諾德是一家丹麥的百年生物制藥企業,也是全球最大的胰島素供應商,2018年員工總數4.3萬名,銷售額約172億美元,在全球制藥巨頭排名中,位居前20。諾和諾德因胰島素而生,也因胰島素而發展壯大,在近100年的時間里,諾和諾德把胰島素做到極致。諾和諾德的發展歷程非常具有傳奇色彩,研究諾和諾德的發展史,可以為我國制藥企業發展、產品布局提供參考,讓我們的在實際工作中少走不必要的彎路。筆者在此總結諾和諾德的發家歷程以供廣大同仁學習和交流,大部分信息是基于參考文獻,如存在理解錯誤,敬請包涵,如有疑問歡迎聯系Voyager88。版權所有,其它任何媒體在未經授權的情況下不得轉載、摘取文章的內容,侵權必究。

    故事從胰島素的發現說起

    1921年,加拿大多倫多大學的兩位研究人員Frederick banting和Charles Best從搗碎的胰島細胞中提取到胰島素,對于這一人類醫學史上的重要里程碑,業界給予了極大個關注。1922年,哥本哈根大學生理學教授August Krogh因獲得1920年的諾貝爾獎,而被耶魯大學邀請到美國做學術訪問。在美國期間,Krogh夫婦他接觸到很多關于多倫多大學科學家發現了胰島素和使用胰島素治療糖尿病的相關報道。Krogh的夫人Marie Krogh是一名醫生,同時也是一名糖尿病患者,對于這一項驚人的發現,夫婦倆產生了莫大的興趣,于是Krogh給多倫多大學寫信,拿回了胰島素的北歐生產授權。

    1.png

    Insulin Leo(來源:諾和諾德)

    回國之后,August Krogh夫婦寫信邀請回Hans Christian Hagedorn博士,并一道創辦了Nordisk實驗室,在Leo Pharma老板August Kongsted的資助下,他們的公司成立了。1923年底,Nordisk實驗室從牛胰腺中首次提取到少量胰島素,于是首支胰島素在斯堪的納維亞半島問世了。作為投資回報之一,Kongsted要求新產品加入其公司的元素,最終該產品被命名為Insulin Leo。為了實現批量生產,他們聘請了工程師Harald Pedersen,負責生產設備的設計和制造,隨后,Harald Pedersen的兄弟Thorvald Pedersen也被聘請到了公司,負責化學工藝和質量分析。但是沒過多久,Pedersen兄弟就離開了公司,決定自己生產胰島素,他們很快就創建了自己的生產設施,并在1925年推出了首個產品Insulin Novo。由于當時Pedersen兄弟還沒有銷售能力,他們又試圖尋求Nordisk的幫助,希望把自己的成果賣給老東家,但是談判失敗,于是兄弟倆不得不成立自己的公司,并命名為Novo Therapeutisk。

    同源的“冤家”

    Pedersen兄弟帶走了的技術并自己搞公司,這對任何東家而言可能都可能有些不忿,而Novo找Nordisk合作遭到拒絕肯定也是有些不爽,這種不忿和不爽導致了兩家公司長達半個世紀的競爭。

    在公司創立之初,Nordisk擁有資源的優勢,發展更為迅速。1926年,Nordisk公司建立了第一個胰島素基金會,1932年,又成立了旗下第一個醫院。Novo雖然起步稍晚,但經營較為出色。早在1926年,Novo公司生產的提取胰島素就被出口到斯堪的納維亞半島的其它國家,到1936年時,該公司的胰島素銷售市場已經拓展到全球40多個國家,1938年,Novo也建立了自己的糖尿病醫院,首個基金會于1951年成立。

    30年代初期,人們意識到天然胰島素都作用時間太短,這大大限制了胰島素的應用,于是兩家公司先后把目光聚焦在長效胰島素的開發上。1935年,Novo公司推出了含腎上腺素的長效胰島素,事實上這種胰島素并不成功,很快就退出了市場。然而就在Novo的腎上腺胰島素受挫后不久,Hagedorn和他的同事發現添加魚精蛋白可大幅延長胰島素的作用時間,隨后Nordisk就開始了精蛋白胰島素的開發。為了不輸給競爭對手,1937年,Novo聘請了Knud Hallas-Moller負責研發,后來Hallas-Moller發現胰島素在無輔助物質的條件下也能實現長效,于是Novo推出了含鋅胰島素。

    當時的精蛋白胰島素有一個致命缺點,魚精蛋白無法在生產時加入配方,只能在患者注射前臨時加入。1938年,加拿大科學家在精蛋白胰島素中加入鋅而實現了突破。而就在Nordisk開發含鋅精蛋白胰島素的同時,Novo公司含鋅胰島素搶先一步上市了。這引起了Nordisk的不滿,并把Novo告上法庭。最終法院判決Novo公司在銷售額中給予Nordisk分成,官司的敗訴使得Novo公司開始尋找含鋅胰島素的替代方案。后來,Novo研究人員總結了普通胰島素和長效胰島素的優缺點,于1944年推出了預混胰島素,獲得了市場的廣泛歡迎。受到Novo公司預混胰島素的啟發,Nordisk科學家也開始開發自己的預混胰島素。1946年,Nordisk科學家制備出精蛋白胰島素晶體,這一突破使得預混精蛋白胰島素無需再臨用現配,患者只需稍加搖晃就能注射,1950年,該產品在美國獲批上市。而就在Nordisk推出預混胰島素不久,Novo通過混合不同結合度的鋅-胰島素得到全新的產品Novo Lente,該系列產品相比預混精蛋白胰島素過敏率更低,廣泛受到了市場的歡迎,成為五六十年代最暢銷的產品。

    除了胰島素,Novo還積極發展相關產品線,在公司剛成立之初就推出了胰島素注射器Novo Syringe,1938年,又使用羊腸成功生產出了手術縫合線(羊腸線),1941年,又成功從動物胰腺提取到胰酶。二戰前后,Novo公司又開始積極探索細菌發酵技術,并于1947年成功生產了首批青霉素。50年代以后,Novo又新建了數條生產線,開始生產胰高血糖素、肝素和類固醇產品。隨著發酵技術的不斷成熟,該公司不但成功生產出二代抗生素,還推出了淀粉酶、蛋白酶等多種工業用酶,到60年代,Novo已經成為全球領先的工業用酶供應商之一,銷售酶類制劑達10余種。1975年時,Novo已經在全球多個國家開設了業務,擁有子公司達14家。而相比之下,科學家團隊管理下Nordisk,在數十年時間里,除了胰島素,并沒有形成特色的業務。直到60年代,Hagedorn受到了兒童科學家的啟發,才開始考慮增加生長激素的業務,最終Nordisk的首支提取生長素于1966年問世。70年代以后,Nordisk又新增了血液制品業務,從血液中提取分離凝血因子Ⅷ、凝血因子Ⅸ和白蛋白對外銷售。

    所謂一山不容二虎,兩家相距只有幾公里的公司,相互競爭,相互效仿長達數十年。在兩家公司的競爭同時,無形中推動了胰島素行業的發展,提高了胰島素的質量行業標準。從普通胰島素到長效胰島素,再到預混胰島素,兩家公司的競爭使得他們逐漸成為了胰島素行業的引領者,成為全球第二和第三大胰島素生產商。因為發現豬胰島素的序列比牛胰島素更加接近人胰島素,于是兩家公司就開始押注豬胰島素,70年代初期,Novo科學家發現雜質是引起抗體的主要原因,于是雙方又開始高純胰島素的競賽,再到后來,Novo的科學家發現人胰島素與豬胰島素的序列只相差一個氨基酸,于是試圖用化學反應替換掉該氨基酸,并在1982年推出了首支人胰島素。而幾乎就在Novo公司開始搞化學轉化胰島素的同一時期,美國成功上市了重組人胰島素??吹交蚬こ碳夹g的飛速發展,Novo公司也開始組織建立自己的基因實驗室,開始研究酶和激素產品的基因重組,該公司首支重組人胰島素在1987年問世。在重組胰島素上,似乎Novo占得了先機,但Nordisk也不甘示弱,在Novo積極發展基因重組技術之時,Nordisk也作了布局,并于1985年首次獲得了重組人生長激素Norditropin。

    Novo公司之所以能夠快速發展,與Hallas-Moller有很大的關系,Hallas-Moller對Novo公司影響深遠,用諾德諾德對他的評價來說,他擁有非常卓越的研究和管理才能,對于Novo而言,他是靈魂級的人物。Hallas-Moller在1961年開始擔任CEO,在任期間,他對公司進行了脫胎換骨地改革,讓業績持續快速增長,使得Novo成為全球第二大胰島素生產商和第一大工業用酶生產商,1974年,Novo公司掛牌上市。而與Hallas-Moller對標的是Nordisk的科學家領導人Hagedorn,盡管他為豐富Nordisk產品線做出了巨大的貢獻,但戰略眼光和對時局的敏銳度似乎不及前者。直到70年代初期,他依然認為公司的重心是糖尿病的研究和治療,因而不愿意擴大銷售規模。直到Nordisk退休之后,新管理團隊才改變了他的做法,使得銷售額快速增長,成為全球第三大胰島素生產商和第一大生長激素生產商,最終在1986年掛牌上市。

    冤家成眷侶

    在80年代,兩家公司已經占據了歐洲75%的胰島素市場和美國20%的胰島素市場,而且產品被賣到全球大多數國家。兩家公司在競爭中成長,但在競爭中也遭受了許多不必要的損失,而且在國際新形勢下,兩家公司開始變得力不從心。一方面,80年代以后,化工巨頭的重心開始向制藥轉移,強強合并成為制藥行業的一個大趨勢,隨著國際化的加速,全球所有胰島素生產企業都將直面競爭,在年銷售額已超過30億美元的禮來和赫切特(Hoechst)面前,像Novo和Nordisk這種中型公司,在競爭中獲勝的概率很小,如果不考慮合并,可能很難逃脫被收購的命運;另一方面,1978年,Gentech公司通過基因重組技術首次生物合成了人胰島素,而且該產品被授權給了美國競爭對手禮來,在重組人胰島素上,兩家公司都錯失了先機,不僅如此,歐洲的老對手Hoechst(安萬特)也不甘示弱,也在加大胰島素的布局。在這種復雜的新形勢下,將國外國內腹背受敵轉化為一致對外可能是最好的選擇。除了國際形勢的影響,兩家公司也有非常高的互補性,兩家公司都是胰島素領域的專家,又都布局了基因重組技術,如果兩者合并便是強強聯合,不但可以節省大量的重復資源,而且研發技術和銷售能力都將得以大幅地增強。

    總之,合并的優勢很多,甚至有利于丹麥經濟發展的和學術交流,以致于兩家公司的合并成為了丹麥多年的坊間傳聞。直到1989年,這種傳聞才最終得以證實,Nordisk胰島素基金會宣告與Novo基金會合并成為Novo Nordisk基金會,而該基金會為Novo Nordisk以及后來的Novozymes的實際控制人。在基金會合并之后,兩家企業的業務也開始整合,合并完成后的Novo Nordisk成為一家年銷售額達11億美元(一說8億美元),員工人數超過7000人的北歐生物巨頭,除了胰島素,該公司的工業用酶、凝血因子和生長素都在全球市場占有非常大的份額。由于當時Novo公司的規模約為Nordisk公司的5倍,原Novo公司的CEO Mads Ovlisen出任新公司的CEO。

    2.png

    諾和諾德早期的注射筆Insuject(來源:諾和諾德)

    合并之后,諾和諾德以煥然一新的面貌推出了全球首支預充胰島素注射筆NovoLet,在美國成立了分公司,開始直面禮來,大力搶占美國糖尿病市場。除了海外業務得以加強,合并的另一大受益者是研發,隨著研發投入的增加,該公司研發水平也得到巨大的提高。除了全面布局糖尿病,當時諾和諾德的另一大研發布局是中樞神經系統(CNS)疾病,1992年,該公司研發的首個CNS藥物Seroxat/Paxil(帕羅西汀,授權給葛蘭素史克)獲批上市,用于抗抑郁治療,1995年,該公司的第二個原創新藥Gabitril(噻加賓,授權給艾伯維)又獲批上市,用于癲癇治療,這對一個新布局CNS疾病研發的企業而言,效率是非常驚人的。除了抑郁和癲癇,當時的諾和諾德也布局了阿爾茨海默?。ˋD),不過在AD上,該公司與其它大部分企業一樣,最終無功而返。

    90年代以后,基因重組技術逐漸成熟,胰島素的生產成本開始大幅下降,重組胰島素逐漸取代了提取胰島素,與此同時,禮來、安萬特等競爭對手開始布局胰島素類似物,1996年,禮來的賴脯胰島素獲得FDA的批準上市,再次打破了美國胰島素市場的競爭格局。為了挽回頹勢,90年代中后期,諾和諾德開始更加聚焦糖尿病,在與血糖儀制造商LifeScan達成戰略合作之后,又與勃林格殷格翰、先靈葆雅達成合作,聯合推出口服降糖藥瑞格列奈(Novonorm/Prandin)。在加強合作的同時,諾和諾德加強了三代胰島素的研發,1999年,該公司的首支三代胰島素NovoLog(門冬胰島素)獲批上市,這才打破了禮來在美國胰島素的“統治”地位。除了門冬胰島素,諾和諾德在90年代中后期推出的產品主要是Novoseven和Norditropin,這是也諾和諾德最暢銷的產品之一。

    新世紀的重組

    經過90年代10年的發展,諾和諾德的銷售額達到230億丹麥克朗,相比1989年接近增長了4倍。然而為了迎接行業形勢的變化,Novo集團高層決定再次對公司重組,拆分出工業酶業務,組建了Novozyme公司,并剝離了ZymoGenetics公司。拆分后的諾和諾德新諾和諾德更加專注于健康和醫療,把所有的重心都放在糖尿病、凝血因子和生長激素三大業務領域。

    2000年以后,諾和諾德的門冬胰島素贏得了開門紅,先后推出不同的釋放速度的門冬胰島素配方,形成NovoRapid、NovoMix等系列產品,很快在速效胰島素市場搶占到上風。然而幾乎就在門冬胰島素上市的同一時期,歐洲老競爭對手安萬特的甘精胰島素也獲批上市了,由于來得時是當時唯一的三代長效胰島素,很快就成為超級重磅炸彈,禮來和諾和諾德的二代長效胰島素市場受到巨大的擠壓。為了應對這種壓力,諾和諾德也在積極布局長效胰島素,并于2004年推出了全球首支脂肪酸?;葝u素(地特胰島素)。雖然地特胰島素的市場受歡迎程度遠不及甘精胰島素,但也為諾和諾德贏得了一定比例的基礎胰島素市場份額。不但如此,地特胰島素的成功為該公司的?;夹g平臺發展,積累了豐富的經驗,為后來的德谷胰島素、利拉魯肽、索馬魯肽和長效生長激素的開發提供了技術基礎。

    3.png

    除了胰島素,注射降糖藥領域的另一新興主力軍就是GLP-1。盡管人們對GLP-1已經研究了幾十年,但首個產品艾塞那肽直至2005年才獲批上市。而艾塞那肽的上市,觸發了糖尿病市場的新爭奪戰。2009年,諾和諾德的首個GLP-1類似物利拉魯肽獲批上市,雖然比艾塞那肽晚了4年,但這是首個人源GLP-1,不但療效上具有一定的優勢,而且通過脂肪酸?;?,給藥周期也相比艾塞那肽明顯縮短。因為優勢明顯,利拉魯肽很快就成為了諾和諾德第一大現金牛。利拉魯肽成功之后,諾和諾德進一步加大了脂肪酸?;夹g的探索,先后又推出了德谷胰島素、索馬魯肽和長效生長素Somapacitan。隨著地特胰島素和德谷胰島素的逐漸放量,諾和諾德在基礎胰島素市場終于有了自己的話語權,而禮來因為沒有三代長效胰島素,在胰島素市場的“統治權”逐漸喪失,2010年前后,全球胰島素市場“三分天下”的格局逐漸形成。

    2012年之后,艾塞那肽微球、阿必魯肽和度拉糖肽等超長效GLP-1類似物逐漸放量,利拉魯肽的市場份額受到一定的挑戰,長效胰島素市場也因為甘精胰島素生物類似物的上市而受到沖擊,諾和諾德的銷售額增長開始放緩。為了緩解銷售壓力,諾和諾德開始利用手中的產品開發各種可能的新適應癥和新復方制劑,推出了利拉魯肽減肥針、利拉魯肽與胰島素的復方制劑、長效胰島素與速效胰島素的復方制劑等等,但這些產品終究是陪襯,很難成為諾和諾德銷售額增長的主要驅動力,而主要的驅動力將是索馬魯肽,該產品是不但是GLP-1中的最佳,而且可以實現口服,“問鼎”GLP-1市場是遲早的事情。

    4.png

    盡管2015年之后,諾和諾德的銷售額增速放緩,但是利潤水平做到了最大化,在過去的5年間,諾和諾德的平均凈利潤水平超過30%,是10年前的2倍,與此同時,管理成本大幅下降,僅為2000年的三分之一左右,2017年創下歷史最低值,僅為3.4%,實現了真正意義上的低投入和高產出。

    總結與討論

    盡管諾和諾德沒有像美國Biotech一樣呈現出爆發式發展,但在丹麥那種版圖狹小的國家里,諾和諾德發展到今天的規模實屬不易。由于丹麥地域狹小,該公司90%以上的產品都依賴出口,在瞬息萬變的國際市場中,諾和諾德能夠保持不敗,已經充分彰顯了該公司的過人之處。

    5.png

    相比其他國際制藥巨頭,諾和諾德并未開展大規模并購,研發投入也僅維持在15%左右,但銷售額的持續高速增長充分體現了其研發的高效性。而這種高效性可以歸結于四個方面,一是高度專注于糖尿病,上百年的知識積累,讓該公司對疾病有了最深刻地理解,最終專注變成了專長;二是重視用戶體驗,不做第一,只做最好,總結公司整個發展史,諾和諾德并沒有推出過首創性(first-in-class)新藥,但該公司推出的都是同領域最好、最便捷的產品,這或許與兩家公司相互競爭時形成的文化有關;三是充分利用好手上的產品,讓市場價值最大化,最具代表的案例就是利拉魯肽,諾和諾德不僅開發了減肥針,與胰島素做成了復方,還積極開展了大量臨床試驗,證明了產品除降糖外,具有心血管獲益、腎臟功能獲益的優勢,大大增強了產品的市場競爭力;四是重視平臺技術的發展,正因為擁有先進的脂肪酸?;夹g、多肽口服技術和酵母菌發酵技術,才使得該公司推出的具有足夠的優勢去贏得市場競爭力。

    當然,諾和諾德的成功與其企業文化、管理模式也有很大的關系。在該公司企業文化的影響下,員工以“對抗糖尿病”為己任,對公司有相當高的認可度和自豪感,這使得他們在努力工作的同時,積極溝通交流,知識共享。在這種企業文化的影響下,諾和諾德的溝通變得十分通暢,運營效率大幅提升,管理成本大幅下降。根據諾和諾德的年報數據,其管理成本從2000年的10%左右下降至近年來的3.5%左右,如此高的管理效率讓其他制藥巨頭乃至本土制藥企業都望塵莫及……

    此文引自于:藥事縱橫


    <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <蜘蛛词>| <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链> <文本链>