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  • Medicines公司發家故事:臨床失敗項目巧妙二次復活,變廢為寶,鑄就成功

    2021-01-18 11:31:02

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    2019年,諾華以97億美元的價格收購了美國的The Medicines Company(下稱 Medicines),對于這個事件,很多人只是把目光停留在該公司的PSCK9項目上,認為Inclisiran是諾華的主要目標。的確,Inclisiran非常值錢,是預期年銷售額峰值達40-60億美元的超級“重磅炸彈”,但諾華97億美元所收購的并非Inclisiran全部商業化權益,97億美元收購Medicines的目的也不止是Inclisiran,還有Medicines的團隊,至于諾華為什么要收購Medicines的團隊,在此筆者替大家捋一捋Medicines的故事。

    Medicines成立于1996年,創始人Clive Meanwell博士曾是羅氏的一位研發總監,在羅氏任職的時候,他就對新藥研發的“捷徑”提出了自己的獨特見解,但遺憾的是沒有被羅氏所采納,所以他選擇離開了羅氏,成立了Medicines。90年代后期的創新藥研發成本已經高達幾億乃至幾十億美元,不僅一般初創型小公司承擔不起,而且制藥巨頭也會因某些項目的開發失敗而慘遭“滑鐵盧”。Clive Meanwell從其中窺探到了商機,所以他把自己的發家思路定義為臨床研發失敗項目的二次定位和開發。簡單來說,就是梳理臨床試驗失敗項目,分析試驗失敗的原因,找出因臨床定位不準確或臨床試驗設計失誤而被淘汰的項目,與臨床專家和FDA溝通,尋找二次開發的路徑和價值,然而再低價買下開發權,并試圖復活那些“失敗”品。

    故事從比伐蘆定說起

    邏輯很簡單,但實際運營過程永遠比想象的復雜,故事就從水蛭素的類似物說起。

    90年代初期,Biogen公司在開發一種水蛭素類似物的抗凝研究(BG8967,即比伐蘆定),最終臨床結果顯示療效不及肝素而未達到試驗終點。盡管已經做了兩項樣本量達4000人的大規模臨床試驗,但心灰意冷的Biogen于1994年終止了該項目的研發,隨后,該項目作為一個巨大的傷痛而漸漸消失在Biogen人的視野。然而就3年之后,Biogen收到了一份來自Medicines公司的意外驚喜。1997年3月,Biogen同意以200萬美元(首付款)+800萬美元(里程金)的方式將比伐蘆定的全球權益轉讓給Medicines,包括Biogen持有的臨床試驗數據、商標和專利。盡管金額不高,但對雙方而言是皆大歡喜,畢竟當時的Biogen還是一個年凈利潤僅有4000-5000萬美元的biotech,幾百萬美元已經是一筆不小的收入。

    獲得比伐蘆定的全球商業化權益之后,Medicines重新評估了梗塞后心絞痛(急性心臟病發作后的胸痛)患者亞組的臨床數據,并發現比伐盧定在該亞組患者中的安全有效性比肝素有明顯的優勢,這為產品的二次臨床定位提供了強有力的線索。1997年8月,Medicines聯系了FDA,召開了pre-NDA會議,并在同年12月首次向FDA提交了NDA。盡管該公司闡述了比伐蘆定在經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)、肝素引起的血小板減少癥(HAT)和血小板減少伴血栓形成(HITTS)方面的優勢,但經過4次的補充臨床藥理學和生物藥劑學數據后,FDA專家委員會還是在1998年10月以缺乏安全有效性數據為由,投票否決了該產品。

    首戰受挫,對一個新公司而言是巨大的打擊,但Medicines并未氣餒,經過總結分析失敗的原因,對此前提交的數據進行二次統計分析,得到了有力的回顧性分析結果后,于1999年3月再次向FDA提交了NDA。然而FDA并不為新增的回顧性分析結果而買單,最終第二輪NDA還是慘遭拒絕。不過這一輪NDA中,FDA給予了非常明確的指導性意見,認為該產品缺乏強有力的臨床試驗證明該產品的安全有效性,哪怕是非劣、等效性證據都能夠接受。

    經過兩次失敗后,1999年11月,Medicines再一次向FDA提交了NDA。然而令FDA好奇的是,該公司并未新增任何臨床試驗的證據,只是改了適應癥,更新了已開展臨床試驗的安全性數據。于是FDA很快與該公司召開了電話會議,提出了FDA所考慮的問題。在與FDA交涉之后,該公司在1999年開展了兩項小規模臨床試驗,調整了劑量,最終第四輪NDA于2000年12月獲得了FDA批準,適應癥是與阿司匹林聯用于經皮冠狀動脈腔內成形術(PTCA)后不穩定型心絞痛患者抗凝治療。在獲批上市的同時,FDA要求其繼續完成相關的有效性臨床試驗,有意思的是,FDA批準該產品上市的主要依據,依然是此前那兩項證明比伐蘆定抗凝效果不及肝素的臨床試驗(C92-304-1和C92-304-2)。

    雖然經歷了多番周折,但僅4年時間,幾百萬美元的代價,Clive Meanwell就成就了一個新藥,不得不讓業內同仁所稱道。比伐蘆定的成功,對旁觀者而言,故事似乎已經結束,但對Medicines而言,故事才剛剛開始。比伐蘆定雖然獲得了FDA的批準,但批準的適應癥被嚴格限制,這或許只是FDA對臨床需求的妥協,而且在批準產品時給Medicines留了作業——要求完成相關的安全有效性臨床研究。為了擴大適用人群,Medicines在產品上市之后,開展了多項臨床試驗,將經皮冠狀動脈介入(PCI)術后的抗凝納入了說明書,又花500萬美元從奈科明手中買回歐洲的銷售權,并通過降低生產成本,把產品的利潤做到最大。

    產品上市是莫大的歡喜,但未雨綢繆的Medicines卻高興不起來。由于比伐蘆定的研發時間太長,專利保護期所剩無幾,如果沒有有效的專利保護,這無異于白給別人做嫁衣。于是漫長的專利補償申訴戰又開始了。盡管在上市后不久,該公司就像美國專利局提交了專利補償申請,但以“未及時申請”為由被拒絕,此后的多年里,該公司以多種理由多次向美國專利局提起申訴,但均未獲得成功。直至2009年,該公司的兒科用藥獲得FDA批準,專利保護期獲得6個月的延長至2010年9月。在多次申請專利延長受挫后,該公司于2010年起訴了美國專利局和美國衛生與公共服務部(FDA所在機構),經過幾輪的官司戰,Medicines獲勝,專利期被延長至2015年6月。

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    至此,比伐蘆定的傳奇故事講結束,該產品為Medicines奉獻了近50億美元的銷售收入。

    與Inclisiran的淵源

    有了錢,擴大管線,降低運營成本是任何一個企業家都能想到的事情。在比伐蘆定上市之后不久,該公司又物色了多個產品,最終從阿斯利康買下了氯維地平和坎格雷洛。這兩個產品都是阿斯利康的“棄子”,共同的特點是半衰期都很短,不適合日??诜盟?,Medicines經過二次定位以后,以超低的價格將這兩個藥物買進,并推向了臨床試驗??上部少R的是氯維地平并沒有給該公司帶來太大的挑戰,FDA在2008年批準了該產品上市,用于手術中的高血壓的控制。因為半衰期較短,醫生可以通過調控滴注速度來及時控制患者的血壓,Medicines再一次變廢為寶。但遺憾的是該產品是乳劑,生產工藝較為復雜,因為產品中出現金屬顆粒而被FDA警告,適用情景也被嚴格限制,銷售額幾乎沒超過1000萬美元。相比氯維地平,坎格雷洛的上市之路就坎坷了許多,從2003年買進該產品,2013年才提交NDA,首輪NDA還被FDA拒絕,直到2015年才被批準上市。不過坎格雷洛的市場表現比氯維地平稍強,或許具有年銷售額突破1億美元的潛力。

    在具有一定的資金基礎后,Medicines的擴張之路也不再限于二次定位的思維。迫于比伐蘆定專利懸崖的巨大壓力,該公司在2009年以4200萬美元的價格收購了Targanta Therap,獲得抗生素Orbactiv(奧利萬星),2013年分別又4.74億美元收購了Rempex和1億美元收購ProFibrix,獲得了RPX-602(米諾環素注射劑)、vaborbactam、Recothrom(凝血酶)等項目,建立了高端抗感染和手術期止血的管線,加上已有產品,形成了圍手術期降壓、止血、抗凝和抗感染的產品群。

    Medicines與Iclisiran結緣始于2012年。眾所周知,2010年前后的幾年是核酸藥物研發史上最“黑暗時期”,這可能就是所謂“黎明前的黑暗”吧。在此期間,數家研究核酸的生物公司幾經易手(如arrowhead),干擾RNA引領者Alnylam也遭受到了缺錢的危機??床坏健笆锕狻钡腁lnylam,最終于2013年以2500萬美元的首付款+1.8億美元的里程金+銷售額提成的方式,將Inclisiran的全球商業化權益轉讓給了Medicines。事實上,當時已經有兩個PCSK9s單抗初現鋒芒,Alnylam對自己的PCSK9s也沒多少信心,而Medicines的眼光和“變廢為寶”的能力已經大名遠揚。對于Alnylam而言,GalNAc修飾遞送技術平臺幾近成熟,管線非常強大,急需要錢去推進項目,因此2500萬美元“低價甩賣”也是你情我愿的事情。

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    圖片來源:the medicines co.

    在收購PCSK9s(ALN-PCSsc)之后,Medicines根據自己的成功經驗,巧妙地設計了臨床試驗,很快1期和2期臨床試驗就收獲了喜人的數據。2015年之后,Medicines已經認識到Inclisiran的巨大發展潛力,但重磅炸彈往往是錢砸出來的。為了不影響項目的推進,Medicines從2015年開始狂甩資產套現,先后打包賣掉了抗凝管線[Recothram(重組凝血酶)、PreveLeak(纖維蛋白)和Raplixa(纖維蛋白)]、心血管管線[坎格雷洛、氯維地平和阿加曲班]和抗生素管線[Vabomere(vaborbactam/美羅培南),Orbactiv(奧利萬星)和Minocin(米諾環素)],套現首付款+里程金合計約15億美元。2017年之后,全球大型3期臨床試驗正式開啟,2018年之后,3期臨床試驗誘人的結果相繼被曝出,于是就有了諾華97億美元收購Medicines的焦點事件。

    Medicines帶來的啟示

    盡管從誕生到消失(被收購),Medicines只存在了23年的時間,但這23年時間里,該公司用平凡創造了奇跡。在創新藥研發成本日益飆升的今天,Medicines的創新思路值得廣大同仁所推崇。因此,筆者認為,諾華97億美元收購的不只是Inclisiran,更是Medicines的專家團隊,也是一定程度上對這種思路的認可。

    回顧歷史不難發現,在過去的100年里,全球約有四五千個藥物分子獲批上市,但這幾千個藥物的背后有幾萬個臨床試驗失敗的項目(新藥的臨床研發成功率約10%),只要不是因為安全性問題失敗的項目,就有重新被定位的機會。在此之前,已經有多個公司重視到這一捷徑,西地那非就是通過這種思路二次定位上市的。隨著研發成本的不斷攀升,臨床失敗產品的二次定位也必然越來越受人們的重視,在2020年獲批上市的產品中,瑞德西韋就是一個范式案例。

    思路轉回到中國。集采之后,仿制藥的投資回報率大幅下滑,國內大大小小的公司都開始大搞創新,但創新并不限于做創新藥,技術創新,模式創新也是創新。如果不認清形勢,一味地跟風,必然會重蹈PD-1的困局,江浙滬有幾百家biotech,幾乎是有點潛力的靶點,早已經是me too的紅海,如果別人已經me too,我們再進就變成了us too,us too的結局必然是集采。因此,筆者建議大家,不要輕易跟大流,要認清形勢,找到適合自己的特色活法,而Medicines的發展歷程,或許就可以提供一種范式的思路。

    此文引自于:藥事縱橫

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